腸道微生物群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括慢性疼痛）之間的關(guān)系備受關(guān)注。腸道微生物組是內(nèi)臟疼痛的重要調(diào)節(jié)因子，而近期證據(jù)表明，腸道微生物群可能在許多其他類型的慢性疼痛中也發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括炎癥性疼痛、頭痛、神經(jīng)性疼痛和阿片類藥物耐受性。

 內(nèi)臟疼痛是指內(nèi)臟器官的疼痛，例如由腸易激綜合癥（IBS）、炎癥性腸?。↖BD）、功能性消化不良、功能性腹痛綜合癥、嬰兒絞痛和間質(zhì)性膀胱炎引起的腹痛。

已有研究表明，腸道微生物群與宿主之間的失衡與多種胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，如IBS、IBD、乳糜瀉和食物過敏。近年來，來自臨床前動(dòng)物研究和人類臨床試驗(yàn)的越來越多的證據(jù)支持腸道微生物群在調(diào)節(jié)與胃腸道疾病相關(guān)的疼痛方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

臨床前研究已確定腸道微生物群在內(nèi)臟痛病理形成中的作用。通過使用抗生素和益生菌治療，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群在臨床前動(dòng)物模型中的內(nèi)臟超敏感性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

例如，Aguilera及其同事發(fā)現(xiàn)，抗生素治療降低了小鼠腹腔內(nèi)注射醋酸或腸道灌注辣椒素引發(fā)的內(nèi)臟痛，可能是通過誘導(dǎo)腸道微生物群的改變。相比之下，早期使用抗生素會(huì)通過干擾腸道微生物群導(dǎo)致成年小鼠長時(shí)間增強(qiáng)內(nèi)臟痛。早期使用萬古霉素的治療也導(dǎo)致大鼠經(jīng)直腸擴(kuò)張后內(nèi)臟痛的增加。

臨床前研究還提供了益生菌管理內(nèi)臟痛的證據(jù)。例如，雙歧桿菌的應(yīng)用逆轉(zhuǎn)了小鼠中由直腸擴(kuò)張引發(fā)的內(nèi)臟超敏感性。Lactobacillus acidophilus的施用在結(jié)腸上皮細(xì)胞系及嚙齒動(dòng)物的上皮中誘導(dǎo)了與鎮(zhèn)痛相關(guān)的受體，如μ-阿片和大麻素受體。 

新生兒母親剝奪（NMD）導(dǎo)致了內(nèi)臟痛和糞便微生物群多樣性降低，而施用普拉梭菌則減少了大鼠NMD后的內(nèi)臟痛。副干酪乳桿菌的施用同樣改善了小鼠在CRD后的NMD引發(fā)的內(nèi)臟超敏感性。施用益生菌Lactobacillus GG或結(jié)合聚甜味劑/半乳糖寡糖的益生元（PDX/GOS）減少了由于新生兒炎癥引起的大鼠內(nèi)臟超敏感性。使用無菌（GF）小鼠的研究也提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明腸道微生物群對內(nèi)臟痛的作用至關(guān)重要。

Luczynski及其同事發(fā)現(xiàn)，GF小鼠表現(xiàn)出內(nèi)臟超敏感性，并伴隨著脊髓中Toll樣受體（TLRs）和細(xì)胞因子的上調(diào)，而這種情況在施加常規(guī)定植微生物群后被消除了。在GF小鼠的大腦中，前扣帶皮層（ACC）的體積減小，而導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）的體積增大，提示腸道微生物群可能參與與疼痛處理相關(guān)的大腦區(qū)域的發(fā)展。微生物群的重新定植恢復(fù)了神經(jīng)元的興奮性變化，表明共生微生物群對感覺神經(jīng)元的正常興奮性是必要的。

臨床研究進(jìn)一步表明，針對腸道微生物群可能是一種有前景的策略，用于管理患有胃腸道疾病的患者的內(nèi)臟痛?？股乩Ｎ裘鳎╮ifaximin）能減輕腸易激綜合征（IBS）患者的疼痛。治療乳酸菌（Lactobacillus rhamnosus GG）能減輕患有功能性胃腸道疾病兒童的腹痛，而雙歧桿菌（Bifidobacterium infantis M-63、breve M-16V和longum BB536）的混合體則改善了患有腸易激綜合征兒童的腹痛。乳酸菌（L. acidophilus NCFM）能減輕成人的功能性腹痛。盡管由于研究設(shè)計(jì)、益生菌劑量和使用菌株的差異，整合益生菌干預(yù)的數(shù)據(jù)是困難的，但系統(tǒng)評審顯示，特定的益生菌在某些胃腸道疾病中是有益的，包括整體癥狀負(fù)擔(dān)、腹痛、腹脹/膨脹和排便頻率。

飲食干預(yù)策略已被證明對腸易激綜合征（IBS）有效，可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群，例如低FODMAP飲食（發(fā)酵寡糖、雙糖、單糖和醇類食品低的飲食）。糞便微生物移植（FMT）策略也顯示出在緩解慢性便秘、腸易激綜合征和炎癥性腸?。↖BD）方面的有效性，成功率為36%的患者獲得了有效改善，16%的患者輕度改善不適，其余患者無效。因此，臨床前和臨床證據(jù)都強(qiáng)烈支持腸道微生物群在與胃腸道疾病相關(guān)的內(nèi)臟痛中的關(guān)鍵作用。

炎性疼痛，例如關(guān)節(jié)炎疼痛，影響了數(shù)百萬人，并且是一個(gè)嚴(yán)重的健康問題。疼痛可以通過炎癥反應(yīng)引發(fā)和增強(qiáng)，這意味著痛閾降低，疼痛反應(yīng)增加。在炎癥條件下，有害刺激會(huì)導(dǎo)致疼痛增強(qiáng)（痛覺過敏），而無害刺激（例如輕微觸碰）可能引發(fā)疼痛（異痛）。所謂的“炎癥湯”包含許多促炎介質(zhì)，如腺苷三磷酸（ATP）、氫離子、前列腺素E2（PGE2）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、C-C基序趨化因子配體2（CCL2）和趨化因子（C-X-C基序）配體1（CXCL1），這些物質(zhì)由浸潤的免疫細(xì)胞或常駐細(xì)胞釋放。一旦釋放，它們會(huì)激活或敏化外周的痛覺感受器，導(dǎo)致外周疼痛的超敏感性。隨后，細(xì)胞內(nèi)下游信號通路的激活，如環(huán)腺苷酸（cAMP）、蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），導(dǎo)致特定受體和離子通道在初級感覺神經(jīng)元中的磷酸化，從而導(dǎo)致神經(jīng)元的過度興奮（外周敏化）。

目前，主要有臨床前動(dòng)物研究表明，腸道微生物群可能在炎性疼痛中發(fā)揮重要作用。Amaral及其同事發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)小鼠相比，GF（無菌）小鼠中由卡拉膠、脂多糖（LPS）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和趨化因子CXCL1誘導(dǎo)的炎性疼痛得到了降低。然而，在GF小鼠和常規(guī)小鼠之間，前列腺素和多巴胺誘導(dǎo)的炎性疼痛沒有發(fā)現(xiàn)差異?？ɡz誘導(dǎo)的炎癥在GF小鼠中也得到了減少，并被微生物群的重新定植或LPS系統(tǒng)性給藥所逆轉(zhuǎn)。GF小鼠的疼痛超敏感性在移植了常規(guī)小鼠的糞便后顯著加重。值得注意的是，GF小鼠疼痛超敏感性的減少與刺激后白介素10（IL-10）的表達(dá)增強(qiáng)相關(guān)，并可以被抗IL-10中和抗體所逆轉(zhuǎn)。

最近，Yan及其同事表明，新生兒LPS挑戰(zhàn)的老鼠在青春期表現(xiàn)出增加的機(jī)械超敏感性，而廣譜抗生素的使用減輕了這種機(jī)械超敏感性。注射單鈉尿酸單水合物（MSU）晶體導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥、超痛覺和IL-1β與CXCL1的產(chǎn)生，這在GF小鼠、抗生素處理的小鼠和缺乏GPR43的小鼠中顯著減少，提示共生微生物群在痛風(fēng)誘導(dǎo)的急性炎癥和疼痛中起著關(guān)鍵作用。

小鼠中的維生素D缺乏（代表一種“促炎”狀態(tài)）誘導(dǎo)與神經(jīng)元過度興奮性相關(guān)的機(jī)械性異痛，并表現(xiàn)出微生物多樣性降低的特征，具體為厚壁菌門的增加和疣微菌門及擬桿菌門的減少。

這些結(jié)果表明，針對腸道微生物群或使用特定益生菌可能對減輕多種炎癥背景下的疼痛超敏感性有前景。基于腸道微生物群對宿主免疫功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)，腸道微生物群在炎性疼痛中的作用值得進(jìn)一步研究。

神經(jīng)性疼痛是由損傷（如神經(jīng)創(chuàng)傷或化療藥物）或疾?。ㄈ缣悄虿』蚣怪M窄）引起的疼痛，影響軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)和中央神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)性疼痛常伴有異常感覺（感覺障礙）或正常無痛刺激引發(fā)的疼痛（異痛）。

化療引起的外周神經(jīng)?。–IPN）是由某些化療藥物（如長春新堿、紫杉醇、鉑類藥物等）在抗癌治療過程中引起的。超過30%的CIPN患者經(jīng)歷外周神經(jīng)性疼痛。CIPN導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛可能在數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)不斷加重。因此，許多癌癥患者因CIPN引起的疼痛無法接受適當(dāng)?shù)幕焺┝俊?/span>

最近的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群不僅在化療藥物抑制腫瘤生長的治療效果中發(fā)揮重要作用，還對CIPN疼痛的發(fā)病機(jī)制有所貢獻(xiàn)。

Shen及其同事發(fā)現(xiàn)，預(yù)先用抗生素治療可以將小鼠糞便中的細(xì)菌負(fù)荷減少兩倍，且治療持續(xù)3周。同時(shí)，使用奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械性高痛覺過敏在無菌小鼠和預(yù)處理過抗生素的小鼠中均有所減少。這項(xiàng)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在奧沙利鉑治療后，抗生素處理小鼠的DRG（背根神經(jīng)節(jié)）中巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子（IL-6和TNF-α）的浸潤低于飲水喂養(yǎng)的小鼠?？股靥幚淼男∈笾惺┘油庠葱訪PS可以消除去除腸道微生物群所誘導(dǎo)的保護(hù)效應(yīng)。研究進(jìn)一步確認(rèn)，骨髓來源的巨噬細(xì)胞中表達(dá)的TLR4介導(dǎo)了去除腸道微生物群在奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械性高痛覺過敏中所產(chǎn)生的保護(hù)效應(yīng)。因此，推測腸道微生物群衍生的LPS促進(jìn)并加劇了巨噬細(xì)胞釋放促炎因子的過程，導(dǎo)致外周痛覺感受器的敏感化。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在接受伊立替康化療后，空腸、回腸和結(jié)腸的腸粘膜結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致腸粘膜通透性增加。細(xì)菌移位通過釋放LPS激活了星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，從而引發(fā)了持續(xù)的疼痛，而在TLR4敲除小鼠中這種疼痛得到了緩解。

還有一項(xiàng)研究表明，紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛可以通過益生菌DSF（一種高濃度益生菌制劑，每袋含有4500億細(xì)菌）得到抵消。因此，這些數(shù)據(jù)表明益生菌作為一種可能的輔助劑，用于對抗與化療引起的神經(jīng)性疼痛（CINP）相關(guān)的疼痛。

最近的一項(xiàng)研究還表明，腸道微生物群在外周神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛中可能發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的異常組成可能導(dǎo)致大鼠在保留神經(jīng)損傷（SNI）后出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛和快感缺失的易感性。有趣的是，從有無快感缺失的SNI大鼠進(jìn)行的糞便移植（FMT）能夠改變偽無菌小鼠的疼痛和抑郁樣表型。然而，還發(fā)現(xiàn)口服益生菌L. reuteri LR06或雙歧桿菌BL5b對慢性收縮損傷（CCI）引起的大鼠神經(jīng)性疼痛沒有顯著的鎮(zhèn)痛效果。這表明，腸道微生物群可能在神經(jīng)損傷或化療引起的神經(jīng)性疼痛（CIPN）以及痛癥合并癥（如抑郁癥）中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

頭痛可以是壓力或情緒困擾的表現(xiàn)，也可能是由某種醫(yī)學(xué)疾病引起的，例如偏頭痛、高血壓、焦慮或抑郁。

偏頭痛指的是一組反復(fù)發(fā)作且單側(cè)的頭痛。目前，腸道微生物群與頭痛之間的關(guān)系仍不明確。有趣的是，最近的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與胃腸道疾病有關(guān)。一項(xiàng)挪威調(diào)查發(fā)現(xiàn)，頻繁偏頭痛的患者比正常對照者更常抱怨胃腸癥狀。益生菌補(bǔ)充可以保護(hù)腸道屏障和腸道通透性，并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，這可能是通過對腸道微生物群的干預(yù)實(shí)現(xiàn)的。

有趣的是，補(bǔ)充益生菌（包括嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、腸球菌和雙歧桿菌）被顯示可以改善偏頭痛患者的生活質(zhì)量評分。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)12周每天補(bǔ)充益生菌對偏頭痛患者的治療效果與抗癲癇藥物和降壓藥物相當(dāng)，且沒有明顯的副作用。

總體而言，盡管直接證據(jù)表明腸道微生物群與偏頭痛之間的聯(lián)系仍然缺乏，但基于腸道微生物群對大腦功能的顯著影響，可以推測腸道微生物群可能在頭痛特別是偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

腸道微生物群產(chǎn)生的多種信號分子，如微生物群的副產(chǎn)物、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，作用于其受體，顯著調(diào)節(jié)外周和中樞敏感化，進(jìn)而介導(dǎo)慢性疼痛的發(fā)展。

腸道微生物群衍生的介質(zhì)作為外周敏感化誘導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因子，直接或間接調(diào)節(jié)初級痛覺神經(jīng)元的興奮性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腸道微生物群衍生的介質(zhì)可能調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，這涉及血腦屏障細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤免疫細(xì)胞的激活，以調(diào)節(jié)中樞敏感化的誘導(dǎo)和維持。因此，我們提出腸道微生物群在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)疼痛，通過飲食和藥物干預(yù)靶向腸道微生物群可能代表管理慢性疼痛的新治療策略。