透明質(zhì)酸（HA）大量積聚會發(fā)生什么？

人體器官中HA聚集，也稱為致密化，文獻(xiàn)表明HA聚集可發(fā)生在肝、眼、肺、腎、血管、肌肉、筋膜、皮膚、胰腺癌和惡性黑色素瘤中。在所有這些器官中，HA的聚集導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)粘度增加，引起僵硬和器官功能障礙。其中一些器官的纖維化也可能是長期致密化的直接后果。

特定的影像學(xué)評估，如動態(tài)超聲檢查，彈性超聲檢查，彈性MRI和T1ρ MRI可以進(jìn)行早期診斷，使臨床醫(yī)生能夠制定治療計劃并避免病理和功能障礙的進(jìn)一步發(fā)展。

本文旨在探究其中的機(jī)制，以及哪些器官會受到影響，及其臨床表現(xiàn)？

透明質(zhì)酸是圍繞遷移和增殖細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，它是愈合或再生組織時發(fā)揮重要作用。透明質(zhì)酸的粘度會隨溫度而變化。當(dāng)溫度升高到>40℃時，透明質(zhì)酸鏈的三維超結(jié)構(gòu)逐漸分解，導(dǎo)致其粘度降低；相反，在低溫下粘度增加。此外，pH值的改變會改變透明質(zhì)酸的粘度：透明質(zhì)酸在酸溶液中變得更粘稠。

劇烈運動后，由于乳酸積累，pH值可達(dá)到6.60。這可能意味著透明質(zhì)酸粘度增加約20%，硬度也隨之增加。

（圖1 致密化的過程。透明質(zhì)酸濃度增加。該過程產(chǎn)生大分子結(jié)構(gòu)，增加細(xì)胞外基質(zhì)的粘度，從而增加組織硬度）

透明質(zhì)酸（HA）與其他大蛋白聚糖相互作用或聚集，形成更大的復(fù)合物。在結(jié)締組織中，HA與某些蛋白聚糖結(jié)合形成大型復(fù)合物，提供組織結(jié)構(gòu)完整性和機(jī)械功能。

細(xì)胞外基質(zhì)硬度對于維持正常組織穩(wěn)態(tài)很重要，當(dāng)基質(zhì)力學(xué)不平衡時，可能會發(fā)生疾病。

常規(guī)超聲和 MRI 等基本成像方式無法提供細(xì)胞外基質(zhì)硬度的高質(zhì)量成像。彈性超聲檢查、T1rho MRI 映射和彈性 MRI 等新模式可以用清晰的圖像來識別這種改變。這些成像可能有助于識別可逆致密化與不可逆纖維化，以幫助應(yīng)對多種疾病的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)（圖2）。

（圖2 透明質(zhì)酸濃度（通過細(xì)胞外基質(zhì)間接評估）、致密化（橙黃區(qū)）和纖維化（紅區(qū)）隨時間的變化之間的關(guān)系）

細(xì)胞外基質(zhì)重塑的生物標(biāo)志物（藍(lán)線）可以識別在致密化早期階段（左側(cè)虛線）發(fā)生的分子過程，從而在纖維化開始之前（右側(cè)虛線）仍然可逆時提供早期干預(yù)的機(jī)會。ECM：細(xì)胞外基質(zhì)。

此外，由于過度的膠原纖維沉積以及細(xì)胞外基質(zhì)重塑，纖維化可能會是致密化的長期結(jié)果。已有研究報道了各種纖維化器官中透明質(zhì)酸水平升高，突出了透明質(zhì)酸積累與纖維化之間的直接關(guān)聯(lián)。

此外，透明質(zhì)酸酶具有抗纖維化作用 ，而透明質(zhì)酸合成酶在纖維化發(fā)病機(jī)制中，幫助于纖維化的各種細(xì)胞外基質(zhì)成分（透明質(zhì)酸、膠原蛋白、SPARC、α-SMA、生腱蛋白 C）在活化的基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、星狀細(xì)胞）中過度表達(dá)，腫瘤細(xì)胞也會出現(xiàn)此類現(xiàn)象。

導(dǎo)致血管受壓的間質(zhì)力由大量透明質(zhì)酸和膠原蛋白（主要是 I 型和 IV 型）決定。細(xì)胞外基質(zhì)成分的分解和合成，作為腫瘤基質(zhì)不斷重塑的一部分，也促進(jìn)其向外擴(kuò)張。例如，胰腺導(dǎo)管腺癌中腫瘤細(xì)胞周圍致密纖維化組織的生長（定義為促纖維增生反應(yīng)）阻礙了抗癌藥物的療效。這應(yīng)該在治療前消除，以避免治療失敗。